GCG/GLP-1雙靶點時代來臨， 胰高血糖素檢測成為精準醫(yī)學新焦點
近日，由信達生物與禮來制藥共同開發(fā)的全球首款胰高血糖素（GCG）/胰高糖素樣肽-1（GLP-1）雙受體激動劑瑪仕度肽注射液正式獲批上市。上市消息在醫(yī)療界廣泛傳播，引起各方關注。
GLP?1是由腸道L細胞在食物攝入后釋放的腸促胰素。GLP?1受體激動劑（GLP?1RA）通過激活GLP?1受體（GLP-1R）可以以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發(fā)揮降糖作用，還能夠抑制食欲并延緩胃排空，從而減少熱量攝入。
胰高血糖素（GCG）是一種由胰島α細胞分泌的激素，可通過促進糖異生和糖原分解來提高血糖濃度，除維持血糖穩(wěn)定外，胰高血糖素還參與氨基酸、脂質(zhì)代謝以及能量的攝入和消耗。因此，胰高血糖素是一種具有多種生理作用和臨床意義的綜合代謝調(diào)節(jié)激素。胰高血糖素受體激動劑通過激活胰高血糖素受體（GCGR），抑制脂肪合成、促進脂肪分解和氧化，提高能量消耗并改善肝臟脂肪代謝，肝臟炎癥和纖維化，發(fā)揮“燃脂護肝”功能，進一步增加減重效果。
這種“代謝管理+增加能量消耗”的雙重作用機制，使其在療效上超越了傳統(tǒng)的單靶點GLP-1R激動劑，為糖尿病、肥胖及代謝綜合征患者提供了新的治療選擇。
目前，針對胰高血糖素（GCG）靶點的新藥開發(fā)火熱，勃林格殷格翰公司開發(fā)的GCG/GLP-1雙受體激動劑Survodutide、禮來公司開發(fā)的GLP-1/GIP/GCG三受體激動劑瑞他魯肽（Retatrutide）等也正在開展Ⅲ期臨床研究，未來將有更多的循證證據(jù)支持其臨床獲益。
這些新藥的開發(fā)靶點中， GLP-1R、GIPR、GCGR都和胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)密切相關，隨著這類新藥的開發(fā)和臨床應用，胰高血糖素的檢測也越來越備受臨床的關注，將成為精準醫(yī)學的新焦點！
研究表明，無論糖尿病前期、T1DM、T2DM都存在胰島α細胞的分泌和反應異常，胰高血糖素分泌增多或調(diào)節(jié)受損導致血糖升高是糖尿病的重要發(fā)病機制之一。檢測空腹或OGTT胰高血糖素水平，以評估胰島α細胞功能
糖尿病發(fā)生的原因除了胰島素的相對或絕對缺乏，胰高血糖素過度分泌也是重要原因之一。通過檢測胰高血糖素水平，可全面分析糖尿病病因，指導臨床選擇更有針對性的治療方案，實現(xiàn)精準用藥。
糖尿病患者長期服用降糖藥物或胰島素強化治療均可能出現(xiàn)低血糖風險。胰高血糖素作為最重要的升糖激素，其水平在糖尿病患者低血糖的預防中具有重要作用。
脂肪肝患者會出現(xiàn)血漿胰高血糖素水平升高并獨立于血糖，肝臟脂肪變性、肝纖維化、肝硬化等患者會出現(xiàn)胰高血糖素受體的表達信號受損，從而導致高胰高血糖素血癥。
急/慢性胰腺炎、胰腺癌和胰腺手術(shù)等胰腺疾病常常造成胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能的改變，通過檢測胰高血糖素水平，評估胰腺疾病對內(nèi)分泌功能的影響
其他代謝疾病如糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥等也可能存在胰高血糖素基礎水平升高，胰高血糖素可用于這些代謝疾病的輔助診斷！
參考文獻
[1]The glucagon receptor is required for the adaptive metabolic response to fasting. Cell Metab. 2008 Nov;8(5):359-71.
[2] Design of a highly potent GLP-1R and GCGR dual-agonist for recovering hepatic fibrosis. Acta Pharm Sin B.2022;12(5):2443-2461.
[3] Insulin resistance is accompanied by increased fasting glucagon and delayed glucagon suppression in individuals with normal and impaired glucose regulation[]].Diabetes, 2016, 65(11):3473-3481.
[4] Pancreatic cancer and diabetes: A two-way relationship in the perspective of diabetologist. Int J Surg. 2015 Sep;21 Suppl 1:S72-7.
[5] Glucagon secretion in acute and chronic pancreatitis. Ann Intern Med. 1975 Dec;83(6):778-81.
